Cedilla将开发靶向非成药蛋白药物

2020-03-30 蛋白水解企业Cedilla宣告取得Thirdrock的5620万美元A轮融资，将利用蛋白水解技术开发靶向非成药蛋白药物。Cedilla与其它依赖PROTAC技术平台的蛋白水解企业如Arvinas、C4有所不同，并不是研发标准化蛋白水解技术，而是针对有所不同靶点的水解动力学自由选择调控点减少其稳定性，而被细胞内有数的水解机制找到、水解。所以Cedilla将用于传统意义上的小分子药物，而不是分子量更大、PK较好的PROTAC。据传现在有数8个早期项目在展开。

药源解析过去两年是以PROTAC为核心的蛋白水解技术愈演愈烈时期，该技术在靶点断定、口服吸取、晶体结构、选择性提升等几个前沿最近都有突破性进展。但是PROTAC必须同时与目标蛋白和一个E3融合酶融合，而现在的技术主要是把两个配体用化学链连接成一个PROTAC分子，所以预见分子量大、柔韧性低，过膜和新陈代谢稳定性都面对挑战。当然因为PROTAC的催化剂水解机理令其这个障碍比传统小分子药物要小，但却是还是一个技术障碍。Cedilla公开发表的信息不多，但据其网站资料表明该技术主要倚赖对蛋白稳定性调控系统的阻碍。

有些小分子药物如雄激素受体拮抗剂可以诱导该受体水解，但这种找到都是无意间遇上。Cedilla期望把这类找到更为系统化，或者必要与蛋白融合、或通过阻碍蛋白的传达后标记而减少其稳定性。另外一个策略是阻碍目标蛋白在体内平稳不存在所必须的蛋白/蛋白复合物，令其目标蛋白沦为孤家寡人（orphaning）而被水解系统辨识水解。

当然所以这些技术都必须评价系统反对，Cedilla堪称有一个蛋白组稳定性评价系统可以分析大量蛋白的稳定性和其水解机理。和PROTAC较为Cedilla的优势是不必须分子相当大的双功能PROTAC，但缺点是每个靶点都必须分开研究其平稳不存在的机理、并通过检验寻找阻碍物质，这将是个耗时耗力的模式。

虽然理论上依然只必须催化剂量药物，但动力学上更加简单，很多细节必须时间去研究。PROTAC最更有人的特征之一是可以在一定程度上提高选择性，因为与多个类似于蛋白融合的PROTAC一般来说只水解部分蛋白。

这个优势在Cedilla技术中将不复存在。蛋白水解技术的经常出现是因为多数蛋白靶点无法被传统小分子或抗体药物调控，前者不受选择性、过膜性容许，后者目前不能调控细胞外靶点。虽然RNA技术最近也进展很快，但现在还不能在个别靶点表明充足成药性。Cedilla的技术和另外一个间接调控非成药蛋白技术、WarpDriveBio的SMART在一定程度上类似于，SMART的茁壮历程对Cedilla有可能是个benchmark。

最近小分子药物找到转入瓶颈期，这些新技术的经常出现有可能令其这个传统的支柱板块重振雄风。

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